|
|
Nieracjonalne stosowanie leków
Bezpieczeństwo pacjenta stanowi priorytet współczesnej farmakoterapii. Śmiertelność wynikająca z występowania polekowych działań niepożądanych plasuje się w pierwszej dziesiątce klasyfikacji przyczyn zgonów. Równocześnie z licznych badań klinicznych wynika, że 30 – 72 % działań niepożądanych można uniknąć, co implikuje konieczność aktywnej ich prewencji.
Po to, aby można było skutecznie przeciwdziałać chorobom polekowym, należy przede wszystkim zdefiniować przyczyny, które zwiększają prawdopodobieństwo występowania zdarzeń niepożądanych w farmakoterapii.
W niniejszej pracy pragniemy podzielić się naszymi spostrzeżeniami, które wynikają z monitorowania niepożądanych działań leków. Na podstawie analizy raportów o wystąpieniu polekowych działań niepożądanych, jakie otrzymał Regionalny Ośrodek Monitorowania Niepożądanych Działań Leków w Krakowie, wynika jednoznacznie, że jedną z przyczyn, które powodują wystąpienie działań niepożądanych jest nieracjonalne stosowanie leków. Pod pojęciem nieracjonalnego stosowania leków rozumiemy podawanie leków we wskazaniach, w których skuteczność nie została potwierdzona klinicznie, lekceważenie ograniczeń i przeciwwskazań do stosowania leków oraz stosowanie terapii skojarzonej, która nie zwiększa skuteczności terapeutycznej, natomiast zwiększa ryzyko wystąpienia polekowych działań niepożądanych.
Niewłaściwe stosowanie leków w infekcjach bakteryjnych i wirusowych.
Jak wiadomo, jedną z dziedzin farmakoterapii w której występują liczne nieprawidłowości jest chemioterapia przeciwinfekcyjna. Niestety Polska plasuje się w gronie krajów o szybko narastającej oporności na wiele grup antybiotyków.
Główną przyczyną takiego stanu rzeczy jest przede wszystkim stosowanie antybiotyków w grupach pacjentów z infekcjami wirusowymi, a zatem w populacji, która antybiotyków otrzymywać nie powinna. Klasycznym przykładem może być podawanie antybiotyków w infekcjach wirusowych układu oddechowego czy też stosowanie chemioterapeutyków przeciwbakteryjnych, np. nifuroksazydu w biegunkach wirusowych, kiedy to leki przeciwbakteryjne mogą nawet wydłużać czas trwania biegunki z uwagi na ich niekorzystny wpływ na ekosystem jelit, który odgrywa istotną rolę w walce z infekcją wirusową.
Innym przykładem nieracjonalnego stosowania antybiotyków jest przepisywanie pacjentkom przez lekarzy ginekologów recepturowych gałek dopochwowych zawierających antybiotyki, które nie wykazują działania miejscowego. W roku 2006 Regionalny Ośrodek Monitorowania Niepożądanych Działań Leków w Krakowie otrzymał kilkanaście raportów o wystąpieniu działań niepożądanych, które pojawiły się w następstwie zastosowania takich gałek recepturowych. Gałki te zawierały antybiotyki b-laktamowe (aminopenicyliny z inhibitorami b-laktamaz, cefalosporyny), makrolidy (roksytromycynę, klarytromycynę), azalidy (azytromycynę) oraz fluorochinolony (ciprofloksacynę). Należy z całą mocą podkreślić, że brak jest jakichkolwiek badań, które potwierdzałyby skuteczność tej drogi podania antybiotyków. Brak jest także informacji na temat farmakokinetyki wymienionych antybiotyków podanych dopochwowo, które ze zmienionej zapalnie pochwy ulegają wchłanianiu do krążenia ogólnego, gdzie ich stężenie w wielu przypadkach nie osiąga stężeń terapeutycznych. W konsekwencji prowadzi do narastania oporności przy braku efektu leczniczego. Warto uświadomić sobie jednocześnie, że wiele leków recepturowych refundowanych jest w Polsce przez Narodowy Fundusz Zdrowia.
W ostatnim czasie do naszego Ośrodka trafiły raporty o działaniach niepożądanych acyklowiru, który został zastosowany doustnie w przeziębieniu, a zatem w infekcji wirusowej spowodowanej przez wirusy inne niż Herpes. Należy przypomnieć, że acyklowir jest prolekiem i ulega przekształceniu do postaci aktywnej trifosforanu acyklowiru przy udziale enzymów wirusowych, a zatem wyłącznie w komórkach zakażonych wirusem Herpes. Błędem zatem jest traktowanie go jako leku przeciwwirusowego, stosowanego w infekcjach wirusowych górnych dróg oddechowych.
Podobnie kontrowersyjne jest stosowanie hydrokortyzonu do inhalacji układu oddechowego. Hydrokortyzon podany w postaci inhalacji na zmienione zapalnie śluzówki układu oddechowego ulega wchłanianiu do krążenia ogólnego i jego miejscowy efekt przeciwzapalny jest marginalny, natomiast możliwe jest wystąpienie ogólnoustrojowych działań niepożądanych. Na rynku farmaceutycznym znajduje się preparat Hydrocorti-sonum aceticum w postaci zawiesiny do stosowania około- i dostawowego. Zawiera on dodatkowo lignokainę. Podanie tego preparatu w inhalacji może u pacjentów z nadwrażliwością na lignokainę zakończyć się nawet zgonem. W ubiegłym roku Ośrodek krakowski otrzymał 3 raporty o ciężkich powikłaniach (skurcz głośni, obrzęk języka) jakie wystąpiły u pacjentów, u których zastosowano Hydrocortisonum aceticum w postaci inhalacji dróg oddechowych.
Niewłaściwe stosowanie leków w pediatrii.
Często, szczególnie w praktyce pediatrycznej, stosuje się donosowo preparat Atecortin, który zarejestrowany jest jako zawiesina do oczu i uszu. Atecortin podany donosowo może powodować uwalnianie ziarnistości komórki tucznej i nasilać istniejący stan zapalny. Wynika to z zawartości w preparacie polimiksyny B, która jest jednym z najsilniejszych liberatorów ziarnistości komórek tucznych. A zatem jego stosowanie donosowe jest błędem.
W ubiegłym roku kilkakrotnie raportowano wystąpienie ciężkich działań niepożądanych (obrzęk warg, obrzęk języka, skurcz głośni, duszność) u pacjentów, którym polecono płukać gardło rozpuszczonym w wodzie kwasem acetylosalicylowym (Aspirin, Polopiryna S). Brak jest badań klinicznych, które uzasadniałyby zastosowanie tą drogą kwasu acetylosalicylowego, natomiast ta droga aplikacji wiąże się z możliwością wystąpienia działań niepożądanych.
Podawanie aspiryny pacjentom do 12. roku życia stanowi następny przykład nieracjonalnego stosowania leków. W ulotkach dla pacjentów preparatów zawierających kwas acetylosalicylowy (Aspiryn i Polopiryna S) znajduje się informacja, aby nie stosować leku u dzieci do 12. roku życia, co bezpośrednio wiąże się z potencjalnymi zagrożeniami w tej grupie pacjentów. Dodatkowo nie wolno zapominać, że zastosowanie kwasu acetylosalicylowego u dzieci z infekcjami wirusowymi wywołanymi przez wirusy grypy lub ospy wietrznej jest związane ze zwiększeniem ryzyka wystąpienia zespołu Reye'a, który nie jest częstym powikłaniem polekowym, jednak jeżeli wystąpi, ryzyko zgonu ocenia się na 90%. Wydaje się, że w sytuacji kiedy dostępne są inne leki, w tym paracetamol oraz inne niesteroidowe leki przeciwzapalne, które jak np. ibuprofen mogą być stosowane już od 3. miesiąca życia, nieracjonalnym jest narażanie małych pacjentów na niebezpieczeństwo związane ze stosowaniem kwasu acetylosalicylowego.
Niedopuszczalne jest również stosowanie u dzieci jako leku pierwszego rzutu w zwalczaniu gorączki metamizolu (Pyralgin, Pyrahexal). Żaden z preparatów metamizolu nie jest dopuszczony do stosowania u dzieci, a jedyną sytuacją kiedy zezwala się na jego podanie jest występowanie gorączki, która nie reaguje na inne podane we właściwych, terapeutycznych dawkach leki przeciwgorączkowe zarejestrowane do stosowania u niemowląt i dzieci (paracetamol, ibuprofen, naproksen).
W tym miejscu nie sposób wspomnieć o licznych nieporozumieniach, jakie związane są ze stosowaniem preparatów paracetamolu u dzieci.
Podstawowym błędem dotyczącym stosowania paracetamolu jest niezgodne z rzeczywistością przekonanie, że zastosowanie doodbytnicze powoduje szybszy i silniejszy efekt przeciwgorączkowy. W tabeli 1 porównano dane o doustnym i doodbytniczym podaniu paracetamolu.
Jak widać z przedstawionych danych podanie doodbytnicze paracetamolu powinno być zarezerwowane tylko dla dzieci, które nie mogą przyjąć leku doustnie (np. w przypadku wymiotów). Nieskuteczność paracetamolu obserwujemy także w przypadku zastosowania doodbytniczego dawek właściwych doustnej drodze podania. Również w przypadku stosowania ibuprofenu ważne jest, aby podana dawka była właściwa w stosunku do masy ciała dziecka. Obecnie zalecana dawka przy podaniu doustnym wynosi 10 mg/kg m.c. Należy także pamiętać, że w przypadku, gdy mamy do czynienia z uporczywą gorączką, możliwe jest łączenie paracetamolu z ibuprofenem.
Bezpieczeństwo stosowania metamizolu u dzieci nie jest znane, natomiast wiadomo, że z podaniem metamizolu może być związane wystąpienie agranulocytozy - potencjalnie śmiertelnego powikłania, które powstaje w mechanizmie idiosynkrazji, a zatem jest możliwe po jednorazowym podaniu nawet minimalnej dawki leku. Bez komentarza pozostawiamy zalecenia dotyczące dzielenia czopków Pyralginy, tak aby „dostosować" ich dawkę do potrzeb aplikacji w pediatrii. Nie wolno również zapominać, że czopek jest niepodzielną formą leku.
Metamizol jest bezwzględnie przeciwwskazany podczas całej ciąży i karmienia piersią. Jego zastosowanie w tych okresach może prowadzić do wystąpienia wad wrodzonych, czy działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, których matki przyjmują metamizol.
Niebezpiecznym lekiem, który jest nadużywany w pediatrii we wskazaniu kaszel i infekcje dróg oddechowych, które nie zostało oficjalnie zarejestrowane jest prometazyna (Diphergan). W roku 2006 w wielu krajach agencje rządowe odpowiedzialne za bezpieczeństwo farmakoterapii wydały komunikaty dotyczące zakazu stosowania tego leku u dzieci do ukończenia 2. roku życia. Stosownie prometazyny w tej populacji pacjentów zwiększa ryzyko nagłego zgonu w następstwie depresyjnego wpływu leku na ośrodek oddechowy.
Błędem jest stosownie prometazyny jako leku przeciwkaszlowego, gdyż zahamowanie kaszlu jakie występuje po prometazynie jest konsekwencją depresji funkcji ośrodkowego układu nerwowego z uwagi na wpływ leku na ośrodkowe receptory H1, a także na modyfikację funkcji układu serotoninergicznego i dopaminergicznego. Silny efekt cholinolityczny prometazyny niekorzystnie modyfikuje strukturę wydzieliny drzewa oskrzelowego, a także zmniejsza transport wydzieliny oskrzelowej, który dokonuje się przy udziale aparatu rzęskowego.
Dodatkowo zastosowanie prometazyny u dzieci z gorączką może powodować występowanie zaburzeń pozapiramidowych oraz bezdechów sennych. Stosowanie prometazyny jako leku przeciwkaszlowego w sytuacji, kiedy na rynku dostępne są skuteczniejsze i bezpieczniejsze leki przeciwkaszlowe (dekstrometorfan, butamirat) specyficznie wpływające na ośrodek kaszlu, nie znajduje uzasadnienia.
Nieracjonalnym zachowaniem jest także stosowanie w proszkach recepturowych połączenia efedryny (efetoniny) z prometazyna. Jest to klasyczny przykład połączenia, który wykazuje antagonizm terapeutyczny przy sumowaniu niepożądanych działań obydwu składników, szczególnie w stosunku do układu sercowo-naczyniowego.
Efedryna pośrednio pobudza receptory a-1 i a-2 oraz działa agonistycznie w stosunku do receptorów b-1, które znajdują się w mięśniu sercowym. Częstym działaniem niepożądanym raportowanym u pacjentów przyjmujących wspomniane proszki jest występowanie zaburzeń rytmu serca.
Prometazyna z kolei wykazuje silny efekt a-1 adrenolityczny (jest przecież pochodną fenotiazyny), a zatem zmniejsza naczyniokurczący wpływ efedryny (antagonizm terapeutyczny). Równocześnie silny efekt cholinolityczny może potęgować zaburzenia rytmu serca powodowane przez efedrynę (sumowanie działań niepożądanych).
Z praktyki monitorowania niepożądanych działań leków wynika, że ograniczenia wiekowe lekceważone są także w stosunku do często stosowanych preparatów, takich jak Thiocodin, Sulfarinol oraz Detreomycyna (w postaci maści).
Thiocodin zawierający w jednej tabletce dyskusyjne połączenie tiokolu i kodeiny, zgodnie z rejestracją nie powinien być stosowany do 12. roku życia. Zawarta w preparacie kodeina jest metabolizo-wana do morfiny, i jak wspomniano już wcześniej, w sytuacji gdy dostępne są inne bezpieczniejsze leki przeciwkaszlowe, stosowanie Thiocodinu u dzieci do 12. roku życia nie znajduje uzasadnienia.
Podobnie jest z kroplami Sulfarinol, które nie powinny być stosowane u dzieci do 12. roku życia, gdyż ich bezpieczeństwo w tej populacji nie zostało określone. Praktyka wskazuje, że u małych dzieci krople te mogą być powodem występowania działań niepożądanych.
Także maść Detreomycyna, która zarejestrowana jest dopiero od 11. roku życia powinna być stosowana z rozwagą, z uwagi na niebezpieczeństwo indukowania w mechanizmie idiosynkrazji ciężkiego powikłania, jakim jest agranulocytoza. Może ona wystąpić po jednorazowym podaniu nawet minimalnej ilości leku na skórę. Ryzyko wystąpienia tego powikłania powoduje, że w wielu krajach preparaty zawierające detreomycynę mogą być stosowane tylko w przypadkach wrażliwości na ten antybiotyk drobnoustrojów wywołujących zakażenie.
Niewłaściwe kojarzenie leków
Kolejnym zjawiskiem, które zwiększa częstotliwość występowania działań niepożądanych jest niewłaściwe kojarzenie leków w politerapii. Szczególnie często w sposób nieracjonalny kojarzy się leki w farmakoterapii bólu. Pomimo powszechnie znanego faktu, że kojarzenie dwóch niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) nie powoduje synergizmu efektu działania przeciwzapalnego i przeciwbólowego, różne NLPZ stosowne są jednocześnie.
W ponad 80% raportów o działaniach niepożądanych jakie pojawiły się podczas stosowania NLPZ, pacjenci przyjmowali dwa, a nawet większą ilość różnych NLPZ jednocześnie. Takie skojarzenie, przy braku jakichkolwiek korzyści terapeutycznych, związane jest ze znacznym wzrostem ryzyka uszkodzenia górnego odcinka przewodu pokarmowego, a także działania nefrotoksycznego i hepatotoksycznego. O ile NLPZ wykazują efekt pułapowy jeżeli chodzi o efekt terapeutyczny, o tyle nie wykazują efektu pułapowego w odniesieniu do indukowanych działań niepożądanych.
Dyskusyjne jest także jednoczasowe stosowanie kilku leków wykazujących antagonizm w stosunku do receptora H1.W literaturze brak jest dowodów na istnienie korzyści terapeutycznych, które mogą wynikać z kojarzenia tych leków. Wiadomo natomiast, że u osób, które jednocześnie przyjmują dwa leki przeciwhistaminowe może dochodzić do interakcji farmakodynamicznych, które z kolei mogą zwiększać częstość występowania działań niepożądanych.
Kontrowersyjnym skojarzeniem leków jest łączne podawanie leków mukolitycznych i mukokinetycznych z lekami przeciwkaszlowymi. Zwolennicy tego typu połączeń uzasadniają teoretycznie swój wybór poprzez argument, że pacjent w ciągu dnia przyjmuje mukolityki, natomiast na noc otrzymuje lek przeciwkaszlowy, co niejednokrotnie pozwala mu spokojnie zasnąć.
Jak zwykle diabeł tkwi w szczegółach, i także w tym przypadku nie zawsze pamiętamy o farmakokinetyce leków, która powoduje, że nierzadko mają miejsce antagonistyczne efekty terapeutyczne.
Gdybyśmy przeanalizowali tylko jeden parametr farmakokinetyczny mukolityków, jakim jest okres półtrwania leku, zobaczymy, że nierzadko aktywność mukolityczna występuje w chwili, kiedy pacjent przyjmuje już lek przeciwkaszlowy, hamujący zdolność usuwania upłynnionej wydzieliny drzewa oskrzelowego.
Okresy półtrwania najczęściej stosowanych leków mukolitycznych i mukokinetycznych wynoszą odpowiednio:
dla ambroksolu-8-12 godzin,
dla acetylocysteiny - 6 godzin,
dla karbocysteiny - 8 godzin.
Skuteczność terapeutyczną mukolityków i mukokinetyków zmniejszają również powszechnie stosowane sole wapnia, nierzadko w nieracjonalnych wskazaniach.
W praktyce spotykamy się także z nieracjonalnym kojarzeniem chemioterapeutyków w leczeniu chorób infekcyjnych. Do często spotykanych nieracjonalnych skojarzeń należy jednoczasowe podawanie fluorochinolonów z nitrofurantoiną lub furazydyną w infekcjach dróg moczowych, czy też stosowane w stomatologii połączenie klindamycyny z metronidazolem. W konsekwencji tych skojarzeń nie dochodzi do poszerzenia zakresu aktywności przeciwbakteryjnej, natomiast zwiększa się ryzyko wystąpienia działań niepożądanych i wzrasta koszt terapii.
Jak widać z przedstawionych informacji problem nieracjonalnego stosowania leków nie jest wcale marginalny w farmakoterapii. Konsekwencją niewłaściwego stosowania leków jest wzrost częstości występowania działań niepożądanych i wzrost kosztów farmakoterapii.
Jarosław Woroń Elżbieta Kostka-Trąbka Magazyn „Poradnik aptekarski”
Zakład Farmakologii Klinicznej, Katedra Farmakologii, CM UJ w Krakowie (kier.: prof. dr hab. Ryszard Korbut) Regionalny Ośrodek Monitorowania Niepożądanych Działań Leków w Krakowie
Piśmiennictwo
1. Pirmohamed M.: Adverse drug reactions as cause of admis-sion to hospital. BMJ, 2004,329,15-19. 2. Barlett J.G.: Leczenie chorób infekcyjnych. Wydawnictwo Czelej, Lublin 2006.
3. Glasgow J.F.T.: Reye's Syndrome. Drug Safety, 2006, 29, 1111-1121.
4. Burg D.F. i wsp.: Current Pediatrie Therapy, Saunders, Philadelphia 2006.
5. Stokrocka M., Stasiak P., Sznitowska M.: Problem ze stosowaniem czopków Pyralginum 750 w pediatrii. Terapia i Leki, 2006,1,52-53.
6. Gajewska-Meszaros S.: Stosowanie prometazyny u dzieci, wątpliwa korzyść, znaczne ryzyko. Terapia i Leki, 2001,4,42-43. 7. Dobrogowski J., Wordliczek J., Woroń J. i wsp.: Współczesne problemy farmakoterapii bólu, Medyczne Centrum Kształcenia Podyplomowego Uniwersytetu Jagiellońskiego, Kraków 2005. 8. Schwinghammer T.R.: Pharmacotherapy Casebook, McGraw-Hill, New York 2002.
9. Kaczmarzyk T. i wsp.: Współczesna farmakoterapia w schorzeniach chirurgicznych jamy ustnej i tkanek okolicznych. Wydawnictwo Uniwersytetu Jagiellońskiego, Kraków 2006.
Tabela 1. Parametry farmakokinetyczne paracetamolu
Podanie doustne Podanie doodbytnicze
Skuteczna dawka Skuteczna dawka
jednorazowa 10-15 mg/kg jednorazowa 20-25 mg/kg
Biodostępność 85-98%, Biodostępność 30-40%
szybkie wchłanianie w jelicie cienkim
Tmax 0,5-1 h Tmax 1-4 h
powrót
|
|
|
|
